Genetics

Ген ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) - полиморфизм Alu Ins/Del I->D (ANGIOTENSIN I-CONVERTING ENZYME gene)

(ссылка)

Исследование полиморфизма Alu Ins/Del I->D гена ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Варианты заключений:

I/I - аллель, предрасполагающий к развитию АГ и ИБС, не обнаружен (инсерционный полиморфизм в гомозиготной форме);
I/D - обнаружен аллель, предрасполагающий к развитию АГ и ИБС, в гетерозиготной форме;
D/D - обнаружен аллель, предрасполагающий к развитию АГ и ИБС, в гомозиготной форме (делеционный полиморфизм в гомозиготной форме).

Частота встречаемости варианта D полиморфизма в популяции: 45 - 55%

Преобладающий генотип в популяции: I/D.

***

Сердечно-сосудистые заболевания. (ссылка)

Аполипопротеин Е APOE

Гиперхолестеренемия, сердечно-сосдистые заболевания.

Ген aполипопротеина Е (ApoE) - аллельный полиморфизм E2/E3/E4 (c.388T>C и c.526C>T) (APOLIPOPROTEIN E gene)

***

Полиморфизм генов апобелков

Статины снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, уменьшая уровень ХС ЛПНП и увеличивая ХС ЛПВП. Экологические и генетические факторы, как известно, влияют на гиполипидемический эффект статинов, но меньше известно относительно ХС ЛПВП. С. Lahoz и соавторы оценили изменения уровня липидов в ответ на применение правастатина в дозе 20 мг/день в течение 16 нед относительно полиморфизма G/A в промоторной области гена аполипопротеина А-4 (АРОA-4) у 397 лиц с ГХС [29]. Из них 61,7 % были гомозиготами по аллелю G и 36 % – гетерозиготами. У носителей аллеля А уровень ХС ЛПВП был на 6,5 % выше, чем у гомозигот G. Однако с учетом пола и курения достоверный эффект отмечен только среди некурящих мужчин. У носителей аллеля А уровень ХС ЛПВП не увеличивался после терапии правастатином, в то время как у гомозигот по аллелю G этот показатель возрастал на 4,9 % (см. таблицу). Эффективность статинов в обеих группах была существенной до учета возраста и базального уровня ХС ЛПВП (Р=0,008) и после него (Р=0,046). Полиморфизм G/A промотора гена АРОA-I влияет не только на базальный уровень ХС ЛПВП, но и на эффективность применения правастатина. Статины могут модулировать уровни ХС ЛПВП и ароА-1. K. Kajinami и соавторы исследовали полиморфизм гена рецептора эстрогена альфа (ESR1) и гена АРОА-1 при терапии статинами. Исследованы два типа полиморфизма гена ESR (PvuII и XbaI) и два типа полиморфизма гена АРОА-1 (G-75 A +83) у 338 пациентов с ГХС, принимавших статины в дозе 10 мг в день. Гаплотипы PvuII- и XbaI+ гена ESR значительно и независимо ассоциировались с более значимым повышением уровня ЛПВП у женщин (соответственно 13 и 7 %, Р=0,010). Влияние аллеля (+83) гена АРОА-1 на уровень ХС ЛПВП также значительно определялось полом: у мужчин отмечен более высокий базальный уровень ХС ЛПВП. Также определено значительное влияние сочетанного полиморфизма на исследуемые показатели: PvuII-XbaI+ гаплотип гена ESR и (+83) аллель гена АРОА-1 определяли как уровень ХС ЛПНП, так и ХС ЛПВП [29].

Аполипопротеин Е (ароЕ), наряду с другими апобелками, участвует в транспорте ЛП и играет важную роль в регулировании уровня липидов. Для различных популяций установлено три общих изоформы ароЕ, различающиеся аминокислотными остатками в позиции 112 и 158: ароЕ2 (112Cys, 158 Cys), apoE3 (112Cys, 158Arg) и aрoE4 (112Arg, 158Arg). Аллель e3, кодирующий aрoE3, является «нормальным», наиболее распространенным, а аллели e2 (кодирует ароЕ2) и e4 (кодирует ароЕ4) – мутантные формы. Как показывают многочисленные исследования, полиморфизм e2/e3/e4 оказывает существенное влияние на метаболизм ЛП [2]. Уровень ХС последовательно повышается от e2 к e4, и эта закономерность сохраняется для разных популяций. Полиморфизм e2/e3/e4 гена АРОЕ оказывает значительное влияние на обмен липидов и риск развития атеросклероза. Влияние полиморфизма e2/e3/e4 гена АРОЕ на развитие атеросклероза не ограничивается транспортом липидов. АроЕ влияет на реакцию макрофагов и Т-лимфоцитов в участках атеросклеротического воспаления, а также на функцию тромбоцитов и адипоцитов. АроЕ участвует в транспорте аргинина и синтезе оксида азота в макрофагах и тромбоцитах; при этом экспрессия ароЕ4 связана с выработкой большего количества оксида азота [2].

J.F. Thompson и соавторы исследовали влияние полиморфизма генов, причастных к метаболизму липидов, и эффективность флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина у 2735 пациентов [41]. Генотипировано 46 однонуклеотидных типов полиморфизма в 16 генах и исследовано влияние полиморфных локусов на эффективность применения статинов. Незначительная ассоциация была отмечена только для гена АРОЕ. У носителей редкого аллеля e2 липидоснижающая терапия статинами в большей степени была эффективна (снижение уровня ХС ЛПНП было на 3,5 % больше по сравнению с таковым при аллеле e3) [41].

В работе J.M. Hagberg и соавторов дан всесторонний анализ влияния полиморфизма гена АРОЕ на эффективность применения статинов [17]. Отмечено, что эффект статинов и полиморфизма гена АРОЕ на развитие атеросклероза и смертность при сердечно-сосудистой патологии не ограничивается влиянием только на уровень липидов. Менее выраженный эффект на липидный профиль у носителей аллеля e4 сочетался со снижением смертности от инфаркта миокарда (ИМ) [16]. В исследовании Scandina-vian Simvastatin Survival Study изучали влияние аллеля e4 гена АРОЕ на прогноз и эффективность применения симвастатина у пациентов с ИМ в анамнезе [16]. Исследование включало 713 датчан и 868 финнов. У носителей аллеля e4 риск летального исхода в течение 5,5 года после ИМ был в 2 раза выше, тем не менее, лечение симвастатином у них было более эффективным по сравнению с носителями других аллелей. Авторы отмечают, что на летальность и эффективность лечения влияли два фактора – присутствие аллеля e4 и повышенный уровень ЛП(a). В случае отсутствия аллеля e4 и у лиц с низкой концентрацией ЛП(a) снижение смертности составило 13 %, в то время как у носителей аллеля e4 или у пациентов с повышенным уровнем ЛП(a) – 50 %. В случае одновременного присутствия двух факторов риска (аллеля e4 и высокого уровня ЛП(a)) отмечено максимальное снижение летальности – 80 % (см. таблицу). Значительные отличия в снижении смертности не были связаны с гиполипидемическим эффектом препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что влияние полиморфизма гена АРОЕ на развитие атеросклероза не ограничивается только транспортом липидов.

IL6 Polymorphism

CRP Polymorphysm

Следует ли учитывать полиморфизм С-реактивного белка при оценке кардиоваскулярных рисков?